| 必須な測定法 |
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1952年に血液中の凝固時間を延長させる物質として報告されたのがループスアンチコアグラントLupus anticoagulant(LA)の最初の報告です。1975年にはこの物質と子宮内胎児死亡の関係が報告されました。1980年代にはcardiolipin (CL), phosphatidylglycerol, phosphatidylcholine, phosphatidic acid, phosphatidylinositol, phospatidyethanolamine (PE)に対する自己抗体の測定が盛んに行われ、後に抗リン脂質抗体症候群Antiphospholipid Syndrome (APS)と呼ばれるようになりました。
国際抗リン脂質抗体学会が提唱する抗リン脂質抗体症候群診断基準によれば（表3、文献10）、
- 妊娠10週未満の3回以上連続する原因不明習慣流産
- 妊娠10週以降の胎児奇形のない1回以上の子宮内胎児死亡
- 重症妊娠高血圧性腎症もしくは胎盤機能不全による1回以上の妊娠34週以前の早産
を、妊娠合併症としています。１回の子宮内胎児死亡や重症妊娠高血圧性腎症もしくは胎盤機能不全による早産は不育症ではありませんが、次回の同じような異常妊娠を予防できる可能性があるために、抗リン脂質抗体の測定は推奨されます。また、抗リン脂質抗体症候群の場合、子宮内胎児発育遅延、羊水過少、血小板減少症を伴うことも特徴です。また、全身性エリテマトーデスSLEの患者さんの40％が抗リン脂質抗体陽性であるため、SLEの患者さんも測定が必要です。
| 抗リン脂質抗体症候群分類基準 | |
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| 臨床所見 |
動静脈血栓症 妊娠合併症 ・妊娠10週未満の3回以上連続した原因不明習慣流産 ・妊娠10週以降の原因不明子宮内胎児死亡 ・妊娠34週未満の重症妊娠高血圧腎症・子癇や胎盤循環不全による早産 |
| 検査所見 （12週間以上の間隔で2回以上陽性） |
・Lupus anticoagulant 陽性（aPTTとRVVTの2種類の試薬を用いる） ・（β2 glycoprotein I依存性）抗カルジオリピン抗体 IgGもしくはIgMが中高力価 ・抗β2 glycoprotein I抗体 IgGもしくはIgMが陽性 |
2023年に米国リウマチ学会/欧州リウマチ学会から新しい分類基準が発表されました(文献11)。これに従えば初期流産、子宮内胎児死亡を繰り返す不育症の方は抗リン脂質抗体を測定しなくていいことになり、大きな波紋を呼びました。この分類基準は研究目的で開発されたものであり、実臨床に用いるものではありません。
リン脂質中和法（APTTによるLA）と希釈ラッセル蛇毒法（RVVTによるLA）は片方しか健康保険が適用されませんが、陽性となる患者さんが異なるため、両方とも測定することが推奨されています。ループスアンチコアグラントは重要です(文献12-15)。この検査は妊娠中にはできません。
抗カルジオリピン抗体には抗CL・β2GPI複合体抗体はどちらも抗カルジオリピン抗体に分類されます。抗CL・β2GPI複合体抗体は子宮内胎児死亡、妊娠高血圧腎症、将来的な血栓症が起こりやすいことが証明されていますが、抗カルジオリピン抗体はその価値がないという報告もあります(文献12, 13, 16)。抗CL・β2GPI複合体抗体検査はβ2GPI非依存性抗CL抗体を同時に調べて、「β2GPI存在下抗体＞β2GPI非存在下抗体」を確認して判定することが必要ですが、検査会社は「β2GPI非存在下抗体」を依頼しないと同時測定しないので注意が必要です。また、国際学会は健常人の99パーセンタイルを基準値とすることを定めており、本学の検討では1.9IUであり、検査会社の定める基準3.5とは異なる基準を用いています。
いずれの検査も疑陽性が多いため、12週間以上間隔をあけて陽性が持続するときに抗リン脂質抗体症候群と診断します。
2013年に行った調査によれば、わが国の妊婦健診取扱施設の61.5%の施設が1度しか検査をしていないことがわかりました(文献17)。高齢の患者さんに「あと3か月妊娠するのを待って」というのは忍びないですが、それは不必要な治療をすることにつながります。また、抗リン脂質抗体症候群とは若くして脳梗塞、心筋梗塞を起こす難病です(文献15)。適切な診断をお薦めします。
委託可能な抗リン脂質抗体はたくさんありますが、「陽性の時に、抗凝固療法によって生産率が改善できる」ことが証明されていないものも多いです。陽性率の高い検査を選択すれば、何かしら陽性となり、不必要な治療をすることにつながります。
名古屋市立大学では、独自に開発したループスアンチコアグラント測定を行っており、無治療では53.8%の次回流産率が抗凝固療法によって19.6%に改善できることを確認しました（杉浦法、文献18）。
本学では現在、国際学会の推奨する4種類の抗リン脂質抗体を測定しており、12週間持続する抗リン脂質抗体症候群は5%未満の頻度であり、複数の測定法で高い抗体価を示す本物の抗リン脂質抗体症候群の患者さんは不育症において1％未満の稀な難病であることがわかってきました。本物の抗リン脂質抗体症候群については関連遺伝子も発見しました(文献19)。この難病の治療につながるといいと思います。
抗リン脂質抗体は全身性エリテマトーデスなどの膠原病の患者さんに約40%にみつかることから、抗核抗体陽性の場合にどうするべきかが議論されてきました。私たちは抗リン脂質抗体陰性の反復流産患者さんにおいて抗核抗体の陽性率は健常妊婦よりも高頻度ですが、次回妊娠において流産率は陽性･陰性例において有意差がないことを1996年にLANCETに報告しました（文献20）。最近、さらに大規模な症例数の臨床研究で同じ結果を示しました(文献21)。抗核抗体の測定や薬剤投与は必要ありません。
抗フォスファチジルエタノールアミン抗体（抗PE抗体）は不育症患者における陽性率が高い（10-15%）ために、多くの施設が測定し、陽性例に対する抗凝固療法が実施されています。名古屋市立大学において原因不明不育症患者369人の凍結血清を用いて抗PE 抗体IgGを測定し、次回妊娠帰結について解析しました（文献22）。抗PE 抗体の陽性率は10.1 % (37/367）でした。LA-APTT研究室, LA-RVVT, β2GPIaCL陽性例に対しては基本的に抗凝固療法を行っており、抗PE抗体は、陽性でも陰性でも、陽性症例に抗凝固療法を行っても出産率に差はありませんでした。抗PE 抗IgG陽性でも無治療で83.3％の人が出産できました。抗PE抗体の出産率改善効果は認められませんでした。